MAGYAR ONKOLÓGIAVol 59, No. 4, 2015

 Közlemény

A PI3K/AKT szignálút aktivációjának mechanizmusai és terápiás következményei emlődaganatokban

Olasz Judit, Doleschall Zoltán, Dunai Zsuzsanna, Pazsitka András, Csuka Orsolya

Országos Onkológiai Intézet, Budapest

Vizsgálataink célja a foszfatidilinozitol-3-kináz/AKT (PI3K/AKT) növekedési jelátviteli útvonal genomikai paramétereinek összehasonlítása volt különböző emlődaganat-típusokban. A PI3K/AKT jelátviteli útvonal gyakran mutat fokozott aktivitást emlődaganatokban a PI3K-aktiváció vagy a proteinfoszfatáz és tenzin homológ (PTEN) inaktiválódása következményeként, így a szignálútban szereplő gének aktiválása/inaktiválása meghatározó szerepet játszik a kemorezisztencia (tamoxifen, trastuzumab) kialakulásában is. Ezért célul tűztük ki a PTEN-vesztés mechanizmusainak és a PI3K katalitikus alegysége (PIK3CA) „forrópont”-mutációinak meghatározását, mivel ezek az adatok a terápiás érzékenység előrejelzését teszik lehetővé. Új terápiás célpontok meghatározására PTEN-deficiens MCF10A sejtvonalat használtunk. Vizsgálatainkban 69 primer emlőtumorban határoztuk meg a PTEN-mRNS-szintet, a PTEN- és PIK3CA-mutációkat, valamint a PTEN-allélvesztést és promoter-hipermetilációt. PTEN-hiányos és PTEN-t expresszáló izogenikus MCF10A emlőráksejtvonalak mRNS-expressziós mintázatát oligonukleotid microarray segítségével hasonlítottuk össze, PD166866 FGFR1-inhibitorral szembeni érzékenységüket citotoxicitási assay-vel vizsgáltuk. Eredményeink szerint a tripla-negatív (TN) daganatok mintegy 68%-ában, míg az ER+/PR+ és HER2+ tumorok 45%-ában következetett be a PI3K/AKT út fokozott aktivitása. A TN és HER2+ daganatokra a PTEN gén funkcióvesztése jellemző. Az ER+/PR+ daganatokban vagy a PTEN-inaktiváció, vagy a PI3K-aktiválódás figyelhető meg. A HER2+ daganatok egy csoportjában a PTEN-inaktiváció és a PI3K-aktiváció együttesen fordul elő. A PTEN-hiányos MCF10A emlőráksejtvonalban fokozott expressziót mutattak a fibroblaszt növekedési faktor 2 (FGF2)/FGFR1 jelútvonal egyes tagjai. Feltételezzük, hogy a PTEN hiánya felerősíti az autokrin FGF-szignalizációt, mely fokozza a sejtproliferációt. Az FGF2 és FGFR1 ígéretes terápiás célpont lehet a PTEN-negatív emlődaganatokban. Magyar Onkológia, Vol 59, Nr. 4, 346-351, 2015

Kulcsszavak: PI3K/AKT szignálút; PTEN; terápiás rezisztencia; célzott terápia; FGFR1

PI3K/AKT pathway activation and therapeutic consequences in breast cancer. The phosphatidylinositol-3-kinase/AKT (PI3K/AKT) pathway is commonly deregulated in breast cancer through several mechanisms, including PI3K catalytic subunit alpha (PIK3CA) mutations and loss of phosphatase and tensin homolog (PTEN). The hiperactivated PI3K/AKT signaling can be associated with endocrine or trastuzumab therapy resistance and underscore the impact of targeting the pathway. Our aim was to identify PIK3CA mutations and the mechanisms of PTEN loss and assess their therapeutic consequences in breast cancer patients. In addition, we aimed to identify further possible therapeutic targets associated with PTEN loss. Sixty-nine primary breast cancer samples (24 ER+/PR+/HER2-, 20 HER2+ (ER-/PR-/HER2+) and 25 triple-negative (TN) samples) were studied. We determined the PTEN mRNA levels, PTEN and PIK3CA mutations, PTEN allelic loss and promoter hypermethylation. mRNA expression patterns of PTEN knocked out and wild type MCF10A cell lines were compared using oligonucleotide microarray and their sensitivity to FGFR1 inhibitor PD166866 was tested. Elevated PI3K/AKT pathway activity was found in 68% of TN and about 45% of ER+/PR+ and HER2+ tumors. PTEN loss was dominant in TN and HER2+ tumors, while PTEN loss and PI3K activation were equally represented in ER+/PR+ cancers. The coexistence of PTEN loss and PI3K activation was typical of a portion of HER2+ tumors. The PTEN-deficient MCF10A cell line showed increased expression of certain members of the fibroblast growth factor 2 (FGF2)/FGFR1 pathway. We suppose that loss of PTEN enhances the autocrine FGF signaling promoting cell proliferation. FGF-2 and FGFR1 can be potential targets in PTEN deficient breast cancers. Hungarian Oncology, Vol 59, Nr. 4, 346-351, 2015

Keywords: PI3K/AKT pathway; PTEN; therapy resistance; targeted therapy; FGFR1


Beküldve: 2015. június 17.; elfogadva: 2015. augusztus 5.
Elérhetőség: Dr. Olasz Judit, Országos Onkológiai Intézet, 1122 Budapest Ráth György utca 7-9.; Tel: 06-30-594-9324; E-mail: olasz@oncol.hu

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad