MAGYAR ONKOLÓGIAVol 58, No. 3, 2014

 Közlemény

Humán prosztatarák sugárérzékenységének fokozása szelektív 12-lipoxigenáz-gátlással preklinikai modellben

Lövey József1, Nie Daotai2, Tóvári József1, Kenessey István3, Kandouz Mahmout4, Tímár József3, Kásler Miklós1, Honn V Kenneth5

1Országos Onkológiai Intézet, Budapest
2Department of Medical Microbiology, Immunology, and Cell Biology, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, USA
32. Sz. Patológiai Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest
4Department of Pathology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, USA
5Karmanos Cancer Institute, Detroit, USA
6Bioactive Lipids Research Program, Detroit, USA

A prosztatarák a fejlett világban a leggyakrabban előforduló daganat a férfiakban. A sugárkezelés a sebészet mellett a prosztatarák egyik kuratív kezelési módszere. Az egyre fejlődő technika és az emelkedő sugárdózisok ellenére a betegek mintegy 30%-ánál kell lokális kiújulással számolni. Az arachidonsavról és metabolitjairól régóta kimutatták, hogy jelentős szerepük van a daganatok kórélettani folyamataiban. A 12-lipoxigenáz (12-LOX) enzimről korábban már bizonyították, hogy jelentősen fokozza a prosztatarák progresszióját az apoptózis szabályozásán és a sejttúlélés elősegítésén keresztül. Kísérleteink során azt vizsgáltuk, hogy a 12-LOX gátlása milyen hatással van a prosztataráksejtek sugárérzékenységére in vitro és in vivo. Humán prosztataráksejteket 12-LOX-gátló molekulákkal, sugárzással, valamint a 12-LOX-gátlók és besugárzás kombinációjával kezeltük in vitro, illetve állatkísérletes modellben. A kezelések hatását in vitro az apoptózis és a klonogén túlélés, illetve in vivo a beültetett tumorok növekedésének vizsgálatával mértük. A 12-LOX enzim szelektív gátlása és a sugárzás is növelte az apoptózist és csökkentette a sejtek klonogén túlélését in vitro. A kombinált kezelések szinergisztikusnak bizonyultak. Az állatkísérletes modellben azt találtuk, hogy mind a 12-LOX gátlása, mind a sugárkezelés csökkenti a xenograft tumorok növekedését, de a két kezelési módszer kombinációja szignifikánsan nagyobb mértékben késlelteti a daganatok növekedését, mint az egyedüli kezelések. A kísérleteink során és a korábban nyert adatok meggyőzően bizonyítják, hogy a 12-LOX enzimnek jelentős szerepe van a prosztataráksejtek progressziójában és sugárérzékenységében. Az eredmények alapján kijelenthetjük, hogy a szelektív 12-LOX-gátlók ígéretes molekulák, melyeket érdemes továbbfejleszteni, mert klinikai körülmények között is hatékony sugárérzékenyítőnek bizonyulhatnak és jelentősen javíthatják a sugárkezelés eredményeit a prosztatarákos betegekben. Magyar Onkológia, Vol 58, Nr. 3, 211-218, 2014

Kulcsszavak: prosztatarák; sugárkezelés; 12-lipoxigenáz; sugárérzékenyítés

Selective 12-lipoxygenase inhibition potentiates the effect of radiation on human prostate cancer cells in vitro and in vivo. Prostate cancer is one of the leading cancer types in males in the developed world. Radiotherapy is a major method in the curative treatment of prostate cancer however, up to 30% of the patients experience local relapse. Arachidonic acid metabolites have been shown to have important role in cancer. 12-lipoxygenase (12-LOX) has been proven to significantly influence prostate cancer progression, by apoptosis regulation and by promoting cancer cell survival. In this study we examined whether 12-LOX inhibition may increase radiation sensitivity of prostate cancer cells in vitro and in vivo. Prostate cancer cell lines were treated with 12-LOX inhibitors, different doses of radiation and the combination of 12-LOX inhibitors and radiation. We measured the effect of these treatments through clonogenic survival and apoptosis in vitro and tumor growth in vivo in a tumor xenograft model. 12-LOX inhibition and radiation both increased apoptosis and decreased clonogenic survival of prostate cancer cell lines in vitro. Combined treatment resulted in a supra-additive effect in vitro. In vivo both 12-LOX inhibition and radiotherapy caused delay in growth of the xenograft tumors but the combined treatment resulted in the strongest growth inhibition. The presented data prove that 12-LOX and its metabolite 12(S)-HETE have a major role in prostate cancer cell progression and radiosensitivity. We have shown by different methods in vitro and in vivo that inhibition of 12-LOX activity significantly sensitizes prostate cancer cells to radiation. Therefore we can state that 12-LOX inhibitors are promising compounds to be developed to become a new class of clinical radiation sensitizers in prostate cancer. Hungarian Oncology, Vol 58, Nr. 3, 211-218, 2014

Keywords: prostate cancer; radiotherapy; 12-lipoxygenase; radiosensitivity


Beküldve: 2014. június 20.; elfogadva: 2014. augusztus 12.
Elérhetőség: Dr. Lövey József, Országos Onkológiai Intézet, 1122 Budapest Ráth György utca 7-9.; Tel: +36 1 224 8600; E-mail: lovey@oncol.hu

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad