MAGYAR ONKOLÓGIAVol 58, No. 2, 2014

 Egyéb

Az mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitás jelentősége humán lymphomákban

Márk Ágnes1

1Patológiai Tudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, Budapest
2I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest

A neopláziás folyamatok kialakulása, a daganat növekedése, a daganatsejtek proliferációja és túlélése hátterében gyakran különböző jelutak magváltozott aktivitása áll. A PI3K/AKT/mTOR jelút fokozott aktivitása szolid daganatokban és köpenysejtes lymphomákban a daganatkialakulás és -növekedés fontos szabályozója. Az aktív mTOR (mammalian target of rapamycin) kináz két komplex (mTORC1, mTORC2) meghatározó eleme. Az mTOR-aktivitás szerepét vizsgáltuk különböző humán lymphomákban, összefüggéseket keresve a betegek klinikai adataival. Hodgkin-lymphomákban (HL) tanulmányoztuk, hogy a magas mTOR-aktivitás milyen, a daganat túlélésében fontos folyamatokban vesz részt (antiapoptotikus mechanizmusok és mikrokörnyezeti változások). Meghatároztuk azokat a humán lymphomatípusokat, amelyekre magas mTOR-aktivitás jellemző. Kimutattuk, hogy a mitotikus lymphoid sejtek mTOR-aktivitása magasabb, mint a nem osztódó sejteké. Nagyobb esetszámot tartalmazó TMA-blokkokon (tissue microarray) tovább vizsgáltuk a diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) és a HL eseteket. Szignifikáns összefüggést mutattunk ki DLBCL-s betegek altípusmegoszlása (csíraközpont-eredetű és nem csíraközpont-eredetű DLBCL-ek) és az mTOR-aktivitás között. DLBCL-ban a fokozott mTOR-aktivitás negatív prognosztikus markernek bizonyult. A HL-ek 92%-a magas mTOR-aktivitást mutatott (mTORC1-hez köthető), ami prognosztikus faktorként nem, viszont terápiás célpontként felhasználható. A HL-ek mikrokörnyezetének vizsgálata szerint a regulátor T-sejtek mennyisége a mikrokörnyezetben, valamint a galektin-1-expresszió a tumorsejtekben és az extracelluláris mátrixban emelkedett. A magas mTOR-aktivitás és a galektin-1-expresszió között kapcsolatot találtunk in vitro kísérleteinkben, ahol az mTOR gátlása transzlációs szinten csökkentette a galektin-1-expressziót. Az mTOR-gátlás jelentőségét – proliferációgátló és apoptotikus hatását – humán lymphoma xenograftokban (HL, DLBCL, Burkitt-lymphoma) bizonyítottuk. In vitro kombinációs kezelésekben a rapamycin apoptotikus hatást fokozó szerepét igazoltuk. Munkánkban meghatároztuk azokat a lymphomatípusokat, amelyekben az mTOR-gátlás célzott terápiaként alkalmazható lehet. Eredményeink alapján annak meghatározása, hogy melyik komplexhez köthető az mTOR-aktivitás, nagyon fontos a megfelelő mTOR-gátló (klasszikus vagy kettős gátlók) kiválasztásában. A jövőben a magas mTOR-aktivitást mutató lymphomákban várhatóan kombinációs kezelésben az mTOR-gátlók használata hozzájárulhatna a jobb túlélési eredmények eléréséhez és lehetőség szerint a jelenlegi kezelések dózisainak és toxikus mellékhatásainak csökkentéséhez. Magyar Onkológia, Vol 58, Nr. 2, 143-148, 2014

Kulcsszavak: lymphoma; Hodgkin-lymphoma; diffúz nagy B-sejtes lymphoma; mTOR kináz aktivitás; prognózis; regulátor T-sejtek; galektin-1

Significance of mTOR (mammalian target of rapamycin) activity in human lymphomas. Neoplastic processes, tumor growth, and tumor cell proliferation and survival are often due to the altered activation of different signaling pathways. The increased activity of PI3K/AKT/mTOR signaling has been shown to be an important regulator of tumor growth in several solid tumors and in mantle cell lymphomas. The active form of mTOR kinase (mammalian target of rapamycin) is a key signaling molecule, and it exists in two different complexes, mTORC1 and mTORC2. In the present work, mTOR activity was investigated in different lymphoma types, in parallel with clinical data. We also examined in Hodgkin lymphomas (HL) the role of mTOR activity in survival mechanisms such as antiapoptotic protein expression and alterations in the microenvironment. We determined which lymphoma types display characteristic high mTOR activity in our TMA (tissue microarray) study. We observed that mTOR activity is increased in mitotic lymphoid cells compared to interphasic cells. The number of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and HL cases was extended in a further set of TMA. We observed significantly higher mTOR activity in the non-centrum germinativum derived subtype of DLBCL than in the centrum germinativum derived subtype, which was a prognostic marker; 63% of mTOR active cases showed Rictor overexpression, indicating mTORC2 activity. High mTOR activity was also established in 92% of HL cases, which was linked to mTORC1. This finding was not a prognostic marker, however, it can be useful in targeted therapy. We observed the overexpression of the antiapoptotic protein BCL-xL and NFκB-p50 in the majority of mTOR active HLs. HLs showed high numbers of regulatory T cells in the microenvironment and high expression of galectin-1 in tumor cells and in the extracellular matrix, when compared to reactive lymph nodes. We confirmed that mTOR inhibition had significant antiproliferative and antiapoptotic effects in lymphoma cell lines and in lymphoma xenografts (HL, DLBCL, Burkitt lymphoma). We also showed that rapamycin was able to augment the effect of chemotherapeutic agents and TGF-β. Taken together, mTOR activity may be a potential therapeutic target in different lymphoma types. However, patient and inhibitor selection criteria must be carefully considered. The combination of mTOR inhibitors with other agents will probably offer the highest efficiency for achieving the best clinical response, and may also allow dose reduction in order to decrease late treatment toxicity in these cases. Hungarian Oncology, Vol 58, Nr. 2, 143-148, 2014

Keywords: lymphoma; Hodgkin lymphoma; diffuse large B-cell lymphoma; mTOR kinase activity; prognosis; regulatory T-cell; galectin-1


Beküldve: 2013. november 20.; elfogadva: 2013. december 5.
Elérhetőség: Márk Ágnes, I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Semmelweis Egyetem, 1085 Budapest Üllői út 26.; E-mail: markagi@korb1.sote.hu

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad