MAGYAR ONKOLÓGIAVol 56, No. 2, 2012

 Áttekintés

Követő, biohasonló ellenanyagok fejlesztésének és alkalmazásának klinikai farmakológiai szempontjai

Kerpel-Fronius Sándor

Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Semmelweis Egyetem, Budapest

A biológiai rendszerben előállított makromolekulák mikroheterogenitása miatt a követő biológiai hatóanyagok azonossága nem, csak nagyfokú hasonlósága bizonyítható. A gyógyszerként alkalmazott monoklonális ellenanyagok (antitestek) esetében a hasonlóság bizonyítását jóval nehezebbé teszi az IgG hatóanyag nagy molekulatömege, bonyolult szerkezeti felépítése és komplex biológiai hatásai. Az aminosav-szekvencia azonossága alapfeltétele a biohasonlóságnak. A glikozilált fehérjén elhelyezkedő szénhidrátláncokban kisebb eltérések elfogadhatók, amennyiben az eltérések nem okoznak jelentős funkcionális változást. Egyes stratégiailag kiemelt helye(ke)n elhelyezkedő szénhidrátláncok változtatása azonban jelentős mértékben befolyásolhatja az ellenanyag biológiai tulajdonságait. Az ellenanyagok gyógyszertani hatása az antigén megkötése mellett több, az Fc fragmenshez kapcsolódó effektor funkcióhoz is kötött, mint például az antitest-, illetve komplementfüggő citotoxicitási reakciók (ADCC, CDC), fagocitózis. A biológiai jellemzéshez tehát számos funkciót kell mérni, ezek összessége alapján mondható ki a hasonlóság mértéke. A European Medicines Agency (EMA) és az amerikai Food and Drug Administration (FDA) egybehangzó szigorú követelményrendszere szerint a hasonló hatásosság és biztonság bizonyítása a legérzékenyebb és legalkalmasabb in vitro és in vivo vizsgálati elrendezésekben mért eredményeken nyugszik. Az összehasonlító farmakokinetikai és farmakodinámiás mérések, valamint dózis-hatás összefüggések hasonlósága szolgáltatják az alapvető bizonyítékrendszert. Ezeket egészítik ki az összehasonlító terápiás vizsgálatok, melyek végső soron alátámasztják a követő készítmény hasonló alkalmazhatóságát a klinikai gyakorlatban. A hasonlóság összesített megítélése minden adat közös értékelése alapján történő, egyedi döntés. Magyar Onkológia, Vol 56, Nr. 2, 104-112, 2012

Kulcsszavak: biohasonló; monoklonális ellenanyag; IgG; immunogenitás; forgalombahozatali engedély

Clinical pharmacological aspects of development and application of follow-on biosimilar antibodies. Due to the microheterogeneity of the macromolecules produced in biological systems, only the high degree of similarity but not the structural identity of the follow-on biological active agents can be proven. In case of monoclonal antibodies (mAbs) the proof of similarity is much more difficult due to the large molecular weight, complicated structure and complex biological effects of the IgG molecule. The identity of the amino acid sequence is the basic requirement of biosimilarity. Smaller changes in the carbohydrate side chains attached to the protein molecule can be accepted if they do not cause significant functional changes. On the other hand, the alteration of some carbohydrate side chain(s) located at strategically important sites might significantly influence the biological properties of the mAbs. Besides the antigen binding the pharmacological effects of the antibodies depend on several other effector functions related to the Fc fragment such as antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), complement-dependent cytotoxicity (CDC), and phagocytosis. Hence several biological functions must be measured and evaluated in their totality for stating the degree of biosimilarity. According to the concordant strict requirements of the European Medicines Agency (EMA) and the American Food and Drug Administration (FDA), the proof of similar efficacy and safety must be based on the results obtained in the most sensitive and suitable in vitro and in vivo experimental designs. The fundamental proofs are provided by the comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements, as well as the similarity of the dose-effect relationships. These observations are complemented by the comparative clinical therapeutic trials which eventually support the similar therapeutic use of the follow-on medicinal products in the clinical practice. The final judgement of biosimilarity is a case-by-case decision based on the joint evaluation of all the data available. Hungarian Oncology, Vol 56, Nr. 2, 104-112, 2012


Beküldve: 2012. március 14.; elfogadva: 2012. március 20.
Elérhetőség: Dr. Kerpel-Fronius Sándor, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Semmelweis Egyetem, 1089 Budapest Nagyvárad tér 4.; Tel: (36-20) 479-0380, Fax: (06-1) 210-4412; E-mail: kerfro@net.sote.hu

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad