MAGYAR ONKOLÓGIAVol 53, No. 1, 2009

 Áttekintés

Fej-nyaki rákok mikrokörnyezetének hatása a progresszióra

Lukits Júlia

Patológia Tudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, Budapest

Manapság egyre nagyobb figyelem fordul a fej-nyaki daganatok felé, mert Magyarországon mind elõfordulásuk, mind az e daganatok miatti halálozás az elmúlt 20 év során dinamikusan nõtt. Munkánk során a különbözõ anatómiai lokalizációjú fej-nyaki daganatok mikrokörnyezetét vizsgáltuk, mert ennek a komplex rendszernek meghatározó szerepe van a daganatok progressziójában, és mert ez megjelent az új daganatellenes terápiák célpontjaként is. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a hypopharynxrákos betegek túlélése kedvezõtlenebb, mint a más lokalizációjú fej-nyaki daganatban szenvedõké. Megvizsgáltuk, hogy a tumor mérete és erezettsége mutat-e összefüggést a biológiai viselkedésbeli eltéréssel. Eredményeink azt mutatták, hogy a T2 stádiumú laryngealis daganatok volumene szignifikánsan nagyobb, mint a T4 stádiumú hypopharyngealis tumoroké, ugyanakkor erezettségüket és VEGF-expressziójukat illetõen nem találtunk különbséget a kétféle lokalizációjú laphámrák esetében, ami arra utal, hogy a hypopharyngealis rákok fokozottabb agresszivitásáért nem a tumor növekedése vagy beerezõdése felelõs, hanem a tumorsejtek erõsebb invazív hajlama, amely feltevésünket genomikai vizsgálatok is alátámasztják. Prospektív tanulmány keretében vizsgáltuk az összefüggést a daganat mikrovaszkuláris denzitása és a kezelés sikere között, sugárkezeléssel ellátott helyileg elõrehaladott szájgaratrákban szenvedõ betegek esetében. Kimutattuk, hogy a sugárkezelés hatására a daganatokban létrejött érdenzitás-csökkenés a kezelésre adott válasz és a túlélés érzékeny prediktora. Az endokrin környezet esetleges szerepét is vizsgáltuk a progresszióban, ezért meghatároztuk a fej-nyaki daganatok szexhormonreceptor-státusát immunhisztokémiai módszerekkel, melyeket mRNS-szintû expresszió analízisével validáltunk. Kimutattuk, hogy az esetek közel felében az ösztrogén- és progeszteronreceptor kifejezõdik fej-nyaki daganatokban. A funkcionális hormonreceptor-expresszió - ösztrogén- és progeszteronreceptor együttes megjelenése - szintén gyakori jelenség volt fej-nyaki daganatokban (40,3%), míg a szoliter hormonreceptor-expresszió ritka volt. A szexhormonreceptorok expressziója nem volt összefüggésbe hozható a betegek túlélésével, viszont a laryngo-hypophyryngealis daganatok csoportjában az ER-expresszió rövidebb túléléssel párosult (p=0,0636 Mantel-Cox analízissel). Multicentrikus, fázis I/II vizsgálat keretében tanulmányoztuk egy természetes leukocita-interleukin (LI) helyi adagolását követõ tumor- és stromalis reakciókat T2-3 stádiumú szájüregi daganatokban. A LI-t négy különbözõ dózisban adagoltuk. A tumorstroma/daganatsejtfészek arány jelentõsen csökkent az immunstimuláns kezelések hatására (fibrózisindukció), aminek hátterében intenzív nekrózisindukció állt. A sejtciklusban lévõ sejtek meghatározásával kimutattuk, hogy a LI kezelés hatására dózisfüggõen csökken a proliferáló stromális sejtek aránya, míg alacsonyabb dózisok esetében átmeneti fokozódás volt tapasztalható a daganatsejtek vonatkozásában. A LI kezelés jelentõsen megnövelte az neutrofilek intraepithelialis denzitását és a klinikailag jól reagáló csoportban a stromálisat is. A CD68+ makrofágok denzitása nem változott a LI kezelést követõen a tumorstromában, viszont intraepithelialisan jelentõs csökkenést tapasztaltunk. Végül ezekben a tanulmányokban CD34+ ún. immunszuppresszív mononukleáris sejteket nem találtunk a vizsgált daganatokban. Vizsgálataink megerõsítik azt a nézetet, hogy a daganatos stromának, annak valamennyi komponensének jelentõs szerepe van a fej-nyaki daganatok progressziójában és ezek terápiás befolyásolása kihathat a daganatok progressziójára. Magyar Onkológia, Vol 53, Nr. 1, 51-59, 2009

Kulcsszavak: fej-nyaki laphámrák; mikrovaszkuláris denzítás; progresszió; hormonreceptorok; immunterápia

The effect of the microenvironment of head and neck cancers on tumor progression. In the last 20 years the incidence and mortality of head and neck squamous cell carcinomas showed an increasing rate in Hungary. In our work we examined the microenvironment of head and neck cancers localized in different anatomical regions. Clinical evidence shows that the prognosis of hypopharyngeal tumors is poorer than that of head and neck cancers in other anatomical locations. We investigated if tumor size or vascularity correlates with the biological behavior of these tumors. The results showed that the tumor size of laryngeal cancers in T2 stage were significantly larger than that of hypopharyngeal cancers in T4 stage. Regarding the vascularity or VEGF expression we did not find any difference between these two tumor types, suggesting that the more aggressive behavior of hypopharyngeal cancers is probably due to the invasive phenotype of this tumor, an assumption supported by genomic examination. In a prospective study we examined the relation between the microvascular density and treatment outcome in irradiated head and neck cancer patients. We demonstrated that the decreased vascularity induced by radiotherapy is a predictive marker of treatment success. We have investigated the role of the endocrine environment in tumor progression, determining the hormone receptor status of head and neck cancers using immunohistochemical and molecular methods. Results showed that ER and PGR are expressed in almost half of the examined tumors, and the presence of functional ER was also frequent in these cases (40.3%), while the solitaire hormone receptor expression was a rare phenomenon. Expression of hormone receptors in all the examined cases did not show any correlation with patient survival but in the laryngeal/hypopharyngeal group ER positivity was associated with a shortened survival (p=0.0636). In a multicenter phase I/II clinical trial we examined the tumoral and stromal effects of a natural leukocyte interleukin (LI) in oral squamous cell cancers. LI was administered locally in four different doses. The proportion of tumor cell nests and tumor stroma decreased significantly after LI treatment (induction of fibrosis), which was associated with the induction of necrosis. Morphometric determination of Ki-67+ cells showed a tendency of cycling stromal cells to decrease in response to treatment by the different doses of LI, while lower doses of LI produced a temporary increase in cycling tumor cells. Density of intraepithelial neutrophils was higher after LI treatment, and the stromal density of neutrophils was higher in the responder subgroup. In the tumor stroma macrophage density was similar in the treated and control cases, while a significant decrease of these cells was observed intraepithelially. Finally, we were not able to detect CD34+ immunosuppressive mononuclear cells in these tumors. Our examinations supported the theory that the tumor stroma and its components play an important role in tumor progression, and therapeutic modulation of these components can influence the progression. Hungarian Oncology, Vol 53, Nr. 1, 51-59, 2009


Beküldve: 2009. január 10.; elfogadva: 2009. február 10.
Elérhetőség: Dr. Lukits Júlia, Patológia Tudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, 1021 Budapest Kuruclesi út 11/c.; E-mail: jlukits@t-online.hu

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad