MAGYAR ONKOLÓGIAVol 55, No. 1, 2011

 Elõadás

A motogén szignál vizsgálata humán melanómasejtekben

Kenessey István

II. sz. Pathologiai Intézet, Patológiai Tudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, Budapest

Az extracelluláris mátrix (ECM) a daganatsejtek mozgása során nemcsak adhéziós felszínt jelent, hanem a benne megkötött növekedési faktorok a daganatos sejtek által történő enzimatikus emésztés következtében a sejt számára hozzáférhetővé válnak. Az epidermális növekedési faktor receptora (EGFR, erb-B1, HER-1), valamint a hepatocita növekedési faktor receptora (c-Met) számos gyakori rosszindulatú daganatban mutat kóros aktivációt, befolyásolva a tumorsejtek proliferációját, túlélését és mozgását. A tirozinkináz receptorokról induló jelátvitel szabályozásában szerepet játszik a kalcium-homeosztázis is. Preklinikai vizsgálatainkban humán melanómasejtek és az ECM kölcsönhatásának oligoszacharid heparinfragmensek segítségével történő befolyásolásán keresztül gátoltuk a sejtmigrációt, állatkísérletes modellben pedig a tüdőkolonizációt. A melanómasejtek túlélésének szempontjából a Ca2+-homeosztázisban szerepet játszó P2X7 purinoreceptor in vitro anti-apoptotikus hatásúnak bizonyult. A humán melanómasejtekben vizsgált tirozinkináz célpontok közül a HGF és az EGF receptorai konstitutív aktivitást mutattak. Mind a c-Met-, mind az EGFR-specifikus gátlószer in vivo xenograft modellben gátolta a melanómaáttétek kialakulását, azonban a primer tumor növekedésére csak a c-Met-szelektív szer hatott. Kísérleteink felvetik egy valódi kettős célponttal rendelkező TK-gátló fejlesztését. Magyar Onkológia, Vol 55, Nr. 1, 55-58, 2011

Kulcsszavak: tirozinkináz-gátlók; heparin-oligoszacharidok; áttétképzés; xenograft; humán malignus melanóma

Investigation of the motogenic signal in human melanoma cells. The components of the extracellular matrix (ECM) are more than just adhesion sites for migrating tumor cells: following enzymatic degradation of the ECM, the release of sequestrated growth factors increases, thus they become available for tumor cells. In a number of cancers dysfunction of epidermal growth factor receptor (EGFR) or hepatocyte growth factor receptor (c-Met) contribute to the malignant transformation that directly regulates cell proliferation, survival and motility. Furthermore, intracellular calcium level plays an important role in the regulation of the tyrosine kinase pathway. In our preclinical experiments, by administering heparin-derived oligosaccharides we influenced the interaction between human melanoma cells and ECM. In vitro cell migration was inhibited by heparin fragments. Moreover, two of the effective oligosaccharides reduced the number of lung colonies formed in SCID mice. In human melanoma cells an important element of Ca2+ homeostasis, the purinergic Ca2+ channel P2X7 proved to be an anti-apoptotic protein. EGFR and c-Met showed constitutive activity in human melanoma cells, and their inhibition in vitro caused decreased proliferation, migration and elevated apoptosis. Administration of a selective c-Met-TKI significantly decreased primary tumor growth in vivo as well as the capacity for liver colony formation in SCID mice. Selective EGFR-TKI had less inhibitory effect on metastasis formation, and had no effect on the primary tumor. Our results suggest the necessity of a rational dual-specific drug design for the purpose in the therapy of malignant melanoma. Hungarian Oncology, Vol 55, Nr. 1, 55-58, 2011


Beküldve: 2010. december 18.; elfogadva: 2011. január 10.
Elérhetőség: Dr. Kenessey István, II. sz. Pathologiai Intézet, Patológiai Tudományok Doktori Iskola, Semmelweis Egyetem, 1091 Budapest Üllői út 92.; Tel: (06-1) 215-7300/5346, Fax: (06-1) 215-6921; E-mail: steveken12@yahoo.com

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad