MAGYAR ONKOLÓGIAVol 50, No. 1, 2006

 Közlemény

A timidilátszintáz gén promoterpolimorfizmusának vizsgálata kis dózisú 5-fluorouracil kemoterápiával és sugárterápiával kezelt elõrehaladott stádiumú fej-nyaki rákos betegeken

Kiss-László Zsuzsanna1, Nagy Beatrix2, Thurzó László2, Szabó János1

1Orvosi Genetikai Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum, Szeged
2Onkoterápiás Klinika, Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum, Szeged

CÉL: A timidilátszintáz a DNS szintézisében szerepet játszó citoplazmatikus enzim, amely lényeges szerepet játszik a sejtek szaporodásában, így több rákellenes gyógyszer kiváló célpontja. Katalizálja a dezoxiuridin-monofoszfát konverzióját dezoxitimidin-monofoszfáttá. Az enzim gátlása a dezoxitimidin-monofoszfát, rákövetkezõen a dTTP koncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az át nem alakított dUMP-bõl keletkezett dUTP hibás beépüléséhez vezet, kromoszómatörést, sõt apoptózist eredményezve. Az 5-fluorouracil (FURA) kezelésre adott rezisztencia egyik oka lehet a timidilátszintáz enzim gátlásának hiánya. A timidilátszintáz gén promoterében 28 bázispár hosszúságú ismétlõdõ szekvencia van két (2R) vagy három (3R) kópiában, amely befolyásolja a gén expresszióját. A génexpresszió tanulmányozása valószínûsítheti a citotoxikus kezelésre adott válasz elõrejelzését. A timidilátszintáz génexpressziójának mértéke befolyásolhatja a Tegafur kezelés hatékonyságát, toxicitását vagy mindkettõt. Vizsgálatunk célja volt a kis dózisú Tegafur kemoterápia és a sugárterápia együttes hatékonyságának értékelése a timidilátszintáz gén promoterpolimorfizmusának tükrében.
ANYAG ÉS MÓDSZER: 47 már elõzõleg diagnosztizált, kemoterápiában és sugárkezelésben részesült fej-nyaki daganatos beteg esetében vizsgáltuk a timidilátszintáz gén promoterpolimorfizmusát polimeráz-láncreakcióval.
EREDMÉNYEK: A 47 betegbõl komplett remissziót mutató 30 beteg 73,3%-a homozigóta 2R/2R, 6,7%-a heterozigóta 2R/3R és 20%-a homozigóta 3R/3R, a részleges választ mutató 17 beteg 29,4%-a 2R/2R, 17,7%-a 2R/3R és 53%-a 3R/3R genotípusúnak bizonyult.
KÖVETKEZTETÉSEK: A betegjellemzõk és a terápia kimenetele között nem találtunk korrelációt, viszont találtunk a genotípus és a terápiás válasz között. Feltételezzük, hogy a tumorválaszt a beteg genomikai adottságai jelentõsen meghatározzák. A timidilátszintáz gén genotípusának meghatározása az FURA-alapú kemoterápia elõtt egy potenciális eszköz lehet a kezelés individuális kialakításában. Magyar Onkológia, Vol 50, Nr. 1, 33-37, 2006

Thymidylate synthase gene promoter polymorphism in advanced head and neck cancer treated by radio- and 5-fluorouracil chemotherapy. AIM: Thymidylate synthase (TS) is a rate-limiting enzyme in the DNA synthetic pathway, and represents a cellular target of antimetabolite drug 5-fluorouracil. It catalyzes the reductive methylation of deoxyuridine-5’-monophosphate to deoxythymidine-5’-monophosphate. Inhibition of TS will result in depletion of both dTMP and, subsequently, dTTP. As a consequence, dUTP is misincorporated into DNA, resulting in DNA breakage and cell death. Developing resistance against 5-fluorouracil (FURA) based drugs might be due to the failure of inhibition of thymidylate synthase enzyme function. In the promoter region of the TS gene there is a tandem repeat sequence (2R or 3R), which was found to be polymorphic and influences the gene expression. Effectiveness and tolerability of Tegafur treatment might be influenced by expression of the TS gene. Our purpose was to determine the effectiveness and tolerability of concomitant radiotherapy and low-dose chemotherapy using Tegafur in respect of promoter polymorphism of thymidilate synthase gene.
MATERIAL AND METHODS: TS promoter polymorphism (2R/2R, 2R/3R, 3R/3R) was determined by polymerase chain reaction using genomic DNA, in 47 patients with advanced head and neck cancer.
RESULTS: Thirty patients out of 47 showed complete response, and genotyping of these patients revealed 2R/2R in 22 (73.3%), 2R/3R in 2 (6.7%) and 3R/3R in 6 (20%). Seventeen out of 47 patients reacted with partial response, and 2R/2R or 2R/3R were revealed in 5 (29.4%) and 3 (17.6%) patients, respectively, and 3R/3R genotype was identified in 9 patients (53%).
CONCLUSION: We did not find any correlation between patient’s data and response to therapy, but strong correlation was found between the latter and the patient’s genotype. This facts indicate that the analysis of promoter polymorphism of thymidylate synthase gene might be a useful target to examine before FURA-based chemotherapy, and might allow to go into the direction of individualized treatment of head and neck cancer. We suppose that tumor response depends on genomic features of the patients. Hungarian Oncology, Vol 50, Nr. 1, 33-37, 2006


Beküldve: 2005. október 7.; elfogadva: 2006. február 17.
Elérhetőség: Dr. Szabó János, Orvosi Genetikai Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum, 6720 Szeged Somogyi B. u. 4.; Tel: 62-545-133, Fax: 62-545-699; E-mail: szabo@comser.szote.u-szeged.hu

Kattintson ide a teljes (PDF) változat letöltése végett!
ad